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癌症患者的福音——分子靶向治疗

时间:2017-12-02 23:36 点击:

  我始终坚信,人类必将找到根治癌症的方法,这一信念并非来自我的经验,也并不仅仅基于我对医学科学发展规律的认识,它源于一种哲学。用老子的理论来解释,天之道、人之德使这一方法的产生成为必然。

  当这种必然被物质化后,“天时、地利、人和”之势终将成就它。

  “生物免疫靶向治疗”是不是就是这种合道、蓄德且有广泛应用之势的方法呢?谁也不敢肯定。但它确已大大改善了癌症,尤其是晚期癌症患者的生存期与生存质量。更重要的是,它开创了人类抗癌历史的新纪元。

  记起了京剧《沙家浜》中的一段台词:最后的胜利,往往存在于再坚持一下的努力之中。

  坚持是值得的,因为希望就在眼前。

  一、能实现“精确打击”的生物武器

  20世纪末,研究人员对某些肿瘤开始临床使用“生物免疫靶向治疗”。这一治疗手段使一些中晚期肿瘤患者的生存期延长,生活质量得到了明显改善。

  靶向治疗完全不同于传统的手术、放疗和化疗,它是建立在肿瘤分子生物学研究的基础上,运用抗肿瘤药物或制剂对肿瘤组织或细胞生长过程中的某一特定“靶点”,也就是肿瘤组织或细胞所特有的特异性分子变化进行有针对性的打击,从而阻断肿瘤生长。这一被欧洲肿瘤协会主席Managold形象地比喻为“切断肿瘤生长的整个电流供应”的治疗方法具有高选择性和低毒副作用的明显优势。

  “靶向药物治疗”的特点是在高选择性杀伤或抑制肿瘤细胞的同时,不杀伤或者很少损伤正常细胞,而且分子靶向药物能在肿瘤“靶点”部位较长时间地保持相对较高的药物浓度,故能有效地杀伤肿瘤细胞活性。

  由于肿瘤的这些“靶点”在正常细胞中不表达,也就是不出现或者很少出现,因此,靶向治疗药物在治疗肿瘤中对肿瘤细胞实施的是相对精确的打击,机体正常细胞不受“打击”的影响。靶向治疗与化疗最大的区别在于:

  化疗在杀伤肿瘤细胞的同时杀伤正常的细胞,而且化疗剂量越大,造成机体正常细胞的损伤越大。很多晚期肿瘤患者无法承受化疗所产生的骨髓压制、消化系统以及心脏、肾脏毒性反应,此时采用“靶向治疗”就能避免上述严重的毒副反应,通过精确地对肿瘤细胞“靶点”进行打击,缓解病情,延长了生命,改善了患者的生活质量。

癌症患者的福音——分子靶向治疗图片一
癌症患者的福音——分子靶向治疗图片一

  目前研究的“靶向药物治疗”主要有:表皮生长因子受体家族与分子靶向治疗、抗肿瘤新生血管治疗、免疫效应细胞与肿瘤的免疫治疗、肿瘤的基因治疗、单克隆抗体在恶性肿瘤中的治疗等等。对于这些“靶向药物治疗”有的已经运用于临床,有的尚在研究或者在进行临床试用阶段。

  是否所有的肿瘤都可以采用靶向药物来治疗呢?至少当前应用于临床的靶向药物还达不到这个要求。目前,临床治疗最常用的分子靶向药物有表皮生长因子家族特异性的靶向药物,它主要分为两大类:①人源化单克隆抗体和HER2特异性抗体;②小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。

  在使用靶向药物的治疗中,每个肿瘤只有具有不同“表皮生长因子受体”的“靶点”表达才能达到比较有效的靶向治疗效果,才能有针对性地对肿瘤“靶点”进行阻断、打击,达到消灭肿瘤细胞活性的作用。因此,即使同一类肿瘤也并不是一律都可以用分子靶向药物来治疗,有的肿瘤即使采用“靶向”治疗也不一定会产生好的疗效。如果这个肿瘤没有出现适合靶向药物的“靶点”,那么在治疗效果上就更加不明显。所以每一个肿瘤都有一个针对性的“靶点药物”来进行治疗。

  二、“生物靶向药物”的治疗适应证

  靶向药物治疗肿瘤的主要适应证是经手术、放疗和化疗治疗的中晚期肿瘤复发、转移以及不能再进行其他治疗的情况,或者肿瘤经检测后有明显的“靶点”,适合靶向治疗的患者。早期肿瘤患者不宜未经手术或者放化疗直接采用分子靶向治疗。当然,对不能进行手术治疗或者经过多次化疗,身体不能再承受化疗的打击,或发现肿瘤时就不适合化疗的病人可以直接采用有针对性的靶向药物进行治疗。但是不管何种肿瘤,要采用靶向药物治疗,至少要有适合的“靶点”才有一定的疗效。

  1.乳腺癌的治疗

  乳腺癌患者只要在肿瘤中发现HER2阳性表达就可以用赫赛汀治疗。赫赛汀(herceptin)是一种人源化的单克隆药物,对乳腺癌HER2阳性的患者,包括伴有转移的患者均有较好的治疗效果。该药是以原癌基因为靶向HER2阳性的乳腺癌靶向药物,可以单独使用,如与其他抗癌药合用疗效显着提高,但对乳腺癌HER2阴性患者无效。

  拉帕替尼(lapatinib)是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,可同时用于“表皮生长因子”和HER2过度表达的乳腺癌患者,有较高的有效率,且与赫赛汀无交叉耐药性。因为其分子结构小,能透过血脑屏障,对于乳腺癌脑转移的患者有一定的治疗作用。2007年3月美国食品药品管理局批准拉帕替尼联合卡培他滨治疗高表达的HER2的复治性炎性乳腺癌和转移性乳腺癌患者。

  2.恶性淋巴瘤的治疗

  带有CD20的恶性B淋巴瘤可以采用美罗华靶向药物治疗。美罗华是一种抗CD20的单克隆抗体,CD20是B淋巴细胞的标志,美罗华可识别带有CD20细胞标记的恶性B细胞和正常B细胞,但在治疗中对其他正常细胞无作用。

  3.中晚期及转移性直肠癌治疗

  西妥昔单抗(C225,cetuximab,商品名:爱必妥),主要用于发现其他化疗耐药的结直肠癌患者,或者配合化疗治疗晚期转移性直结肠癌。

  4.胰腺癌的治疗

  血管内皮生长因子抑制剂贝伐单抗与化疗药健择合用,沙利度胺联合健择、埃罗替尼联合健择、环氧合酶2抑制剂联合健择治疗胰腺癌患者,均可获得病情稳定,延长患者生存期。

  5.直、结肠癌治疗

  贝伐单抗(bevacizumab)是抗血管内皮生长因子抑制剂的人源化单克隆抗体,该药与抗癌药合用治疗晚期大肠癌,有效率、生存率均高于单独使用抗癌药。

  6.非小细胞肺癌的治疗

  吉非替尼(gefitnib,商品名:易瑞沙)和埃罗替尼(erlotinib,商品名:特罗凯)均是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,主要适用于非小细胞肺癌,尤其是肺腺癌,对不吸烟女性患者疗效较好,但目前经临床使用对男性吸烟的非小细胞肺癌的鳞状上皮细胞癌也获得一定的疗效。

  7.慢性粒细胞白血病、胃肠间质瘤的治疗

  伊马替尼(imatinib,商品名:格列卫)最初是针对治疗慢性粒细胞白血病的分子酪氨酸激酶抑制剂,之后发现对胃肠间质瘤有较好的治疗效果,目前已经成为治疗胃肠间质瘤的一线药物。

  8.肾癌治疗

  索拉菲尼(sorafenib,商品名:多吉美)是一种小分子多靶点的口服激酶抑制剂,通过对多重靶点的抑制,起到了肿瘤细胞增殖和血管形成的双重抗肿瘤作用。

  舒尼替尼(sunitinb)具有与索拉菲尼相同的作用,其机制是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。

  9.肝癌的治疗

  索拉菲尼目前也已经开始在临床上使用治疗肝癌。

  以上这些分子靶向药物已经在国内肿瘤界临床使用,但尚有相当多的各种类型靶向药物正处于研究开发或者临床试用阶段。相信今后对肿瘤的靶向治疗药物将会越来越多,并且精确度也会越来越高。

  三、正确使用靶向药物

  靶向药物也有一个正确使用的问题。虽然靶向药物对人体的副作用较小,但目前由于分子靶向药物治疗并没有根治肿瘤的效果,而且在使用中同样会产生肿瘤细胞对药物的耐药性,最后无效。因此,要根据肿瘤期别和病理类型、患者的体质状况,首先考虑是否适合手术切除,然后是否需要化疗、放疗的配合以达到根治肿瘤的目的。我们称这些方法为第一线的治疗方法,经过这些治疗的患者如果再有肿瘤的复发,或者由于以前化疗过,目前的身体状况无法承受再次化疗的患者可以改用靶向治疗。

  其次是肿瘤较晚期而身体弱无法进行手术治疗,需要直接采用化疗或者放疗,但对于由于身体状况不能继续进行化疗的患者,可以马上采用靶向治疗。有的病人在化疗中也可以用靶向药物配合治疗。

  正确使用靶向药物的原则是不滥用、尽量不早用。

  曾经在对一位肺癌骨转移患者的治疗中,先化疗了2个疗程,因为患者身体不能承受再次化疗,改用吉非替尼(易瑞沙)250毫克\/日,口服8个月,病情稳定,生活质量明显改善,肿瘤血清指标降至近正常范围。然而8个月之后病情发生变化,患者身体对药物出现耐药性。肿瘤血清指标再度出现升高,生活质量开始下降。停止口服吉非替尼后再经过了2个疗程化疗,调换了埃洛替尼(特罗凯)继续口服又获得了病情缓解。因此,在使用某个靶向药物后发现有耐药性时可以更换相同类的靶向药物继续治疗直至再耐药。当然,如果身体情况允许,最好再化疗1~2个疗程,接着再用靶向药物可能会继续获得疗效。

  正确处理靶向治疗与化疗的关系非常重要,要考虑肿瘤的治疗效果,但也要顾及病人在经济上的承受能力。2007年10月,有一位非小细胞肺癌患者因肿瘤较晚期不能进行手术治疗,采用一个疗程的化疗又给予放射治疗,接着给予分子靶向药物特罗凯口服治疗,当时疗效较好,病情稳定,一直服药到9个月后发生脑转移,继续服药至11个月后发生耐药,肿瘤不能控制。这时几十万元花下去了,不仅经济上已经难以为继,而且如何继续治疗也成为棘手的问题。一般情况下,应先用二线化疗药,之后再用分子靶向治疗。分子靶向治疗也有个先后顺序问题,不能一开始就把最好的靶向药物用上,这例患者就是遇到了这种情况,该用的方案全部用完了。所以,治疗肿瘤的方案一定要考虑后续治疗,不仅仅是在手术、放化疗上,靶向治疗更应重视这个问题。

  四、靶向药物的缺陷与副作用

  靶向药物的临床应用的确给中晚期癌症患者带来了福音,至少改善了患者的生活质量,延长了生存期。但是也应该看到,目前的“靶向药物”价格昂贵,有的每一粒药物单价就达500元以上,而且每天需要服用。一般需服用一个月以上,如果有效,那么就要长期口服直到耐药为止。根据当前使用的情况,一般在口服7~11个月会发生耐药现象,期间费用大大高于其他治疗方法。如此昂贵的靶向药物对大部分肿瘤患者和家庭来说是无法承受的。当前,只有相当少数的癌症患者用得起靶向治疗药物。

  所以,靶向治疗不能普及应用是个明显的缺陷。

  其次也要看到目前的靶向治疗并不具有根治的作用,而且也不是对所有肿瘤、所有患者都有效。例如,治疗局部晚期及转移性的非小细胞肺癌的靶向药物易瑞沙、特罗凯,现在文献报道有效率仅为40%上下,肿瘤控制率也只有70%左右。治疗肾癌、肝癌的索拉菲尼,以及治疗慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤的格列卫尼等,也都未能取得根治的效果。一种靶向药物治疗有无疗效,首先要看肿瘤血清指标值的变化,治疗后开始下降则说明靶向治疗有效。其次要看肿瘤经治疗后缩小还是增大或没有变化。有的文献报道经口服易瑞沙等药物后,面部或颈部出现皮疹变化,这是一种有效的表现。虽然靶向治疗的“命中率”和疗效未能达到百分之百,但毕竟给癌症患者今后的治疗前景带来了极大的希望。

  靶向药物对人体的血液系统和免疫系统带来的伤害不大,但也不是没有副作用,最常见的是皮疹样反应,好发于头颈部、面部和躯干部。消化道的反应主要是轻、中度腹泻和恶心,其次是对肝功能的损害,这些副反应一般不需要特殊治疗,严重的可以对症治疗或减少药量或停药处理。

  例如,贝伐单抗和西妥昔单抗在治疗大肠癌或其他肿瘤单用或与抗癌药合用时就需要注意病人血压和心血管的问题,包括易引起消化道出血问题,尤其在与化疗药物合用时更要引起重视。

癌症患者的福音——分子靶向治疗图片二
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